AB Science annonce que Santé Canada a émis un Avis de
Non-Conformité-Retrait (ANC-R) pour le masitinib dans la SLA
COMMUNIQUE DE PRESSE
AB SCIENCE ANNONCE QUE SANTÉ CANADA A
ÉMIS UN AVIS DE NON-CONFORMITÉ-RETRAIT (ANC-R) POUR LE MASITINIB
DANS LA SCLÉROSE LATÉRALE AMYOTROPHIQUE
AB SCIENCE A L'INTENTION DE DÉPOSER UNE
DEMANDE DE RÉEXAMEN
Paris, 26 février 2024, 18h15
AB Science SA (Euronext -
FR0010557264 - AB) annonce aujourd'hui que Santé Canada a émis un
Avis de Non-Conformité-Retrait (ANC-R) concernant le dossier de
soumission du masitinib dans le traitement de la sclérose latérale
amyotrophique (SLA).
Santé Canada a indiqué qu'une demande de
réexamen pouvait être déposée dans les 30 jours suivant la
réception de l’avis de non-conformité.
AB Science a l'intention de soumettre une
demande de réexamen. La procédure de réexamen permettra de
réexaminer, avec de nouveaux évaluateurs, la décision de l’agence
sur la base des données du dossier initial. Au cours de cette
procédure, le demandeur peut avoir l'occasion d'être entendu pour
la première fois par un groupe d'experts. La procédure de réexamen
peut durer jusqu'à six mois.
Les principales objections cliniques majeures
considérées comme non résolues à la fin de la procédure et la
justification de la demande de réexamen sont les suivantes:
1) De multiples
amendements au protocole ont été apportés, ce qui crée une
incertitude quant à la fiabilité des données de l'étude
Une demande de réexamen pourrait être déposée
sur la base des points suivants:
L'agence a reconnu que:
- Le changement de statut d’une
étude, d’une phase 2 à une phase 3 n’est pas rare, en particulier
dans le cas de maladies rares ou mortelles.
- Les nombreux amendements au
protocole peuvent être inévitables dans certaines études, notamment
pour des raisons stratégiques, et le nombre d’amendements apportés
à l'étude AB10015 (3) est conforme au nombre moyen d’amendements
(3,3 par étude) mis en évidence dans un récent rapport du Tufts
Center for the Study of Drug Development [1].
- Les amendements de protocole de
l'étude AB10015 n'ont pas été motivés par les données de
l’étude.
- L'étude AB10015 avait des critères
d'inclusion larges avec une population hétérogène, et l'agence n'a
pas contesté la nécessité de limiter l'hétérogénéité de la
population.
- Un déclin de 1,1 point par mois
après l'apparition des premiers symptômes peut être un facteur
pronostique pertinent et, par conséquent, la distinction entre les
“Normal progressors” et les “Fast progressors” peut être moins
arbitraire qu’envisagé initialement.
Toutefois, l'agence a estimé que les amendements
au protocole ont été apportés tardivement et qu'ils n'étaient pas
suffisamment justifiés. Les contre-arguments pourraient être les
suivants:
- La distinction entre “Normal
progressors” et “Fast progressors”a été faite en aveugle et de
manière suffisamment prospective, en termes de calendrier (2,5 ans
avant la levée de l'aveugle) et en termes d'accumulation de données
(12 % des patients recrutés qui auraient pu atteindre le point
d'analyse primaire de l'étude, ce qui signifie que 88 % des données
n’étaient pas collectées et que seuls 8 patients “Fast
progressors”, répartis dans les 3 bras de traitement, auraient pu
atteindre le point d'analyse primaire de l'étude).
- L'exclusion des
patients “Fast progressors” de l'analyse primaire a été justifiée
de manière adéquate pour limiter les données manquantes,
conformément aux directives applicables. La prévision d'un taux
d’arrêt de traitement élevé chez les patients “Fast progressors” au
moment de l'analyse primaire de l'étude (48 semaines) a été
confirmée par un taux d’arrêt de traitement de plus de 50 %, contre
25 % pour les patients “Normal progressors”. Cet amendement a
également été mis en œuvre de manière adéquate, puisqu'il s'agit
d'une décision du coordonateur principal de l’étude et du comité de
pilotage de l'étude qui a été validé par toutes les agences, y
compris Santé Canada, dans le cadre d'une étude pivot.
2) Les données manquantes
ont été traitées dans les analyses primaires et de sensibilité
prévues avec la méthode d'imputation LOCF (last observation carried
forward), créant potentiellement un biais en faveur du
traitement
Une demande de réexamen pourrait être déposée
sur la base des points suivants:
L'agence a reconnu que le problème de la
non-linéarité de la distribution de l'ensemble des données de
l'ALSFRS-R utilisées pour le test de l'analyse primaire (test
ANCOVA) a été résolu par le test de re-randomisation positif
pré-spécifié, qui ne fait pas d'hypothèses sur la normalité de la
distribution de ces données.
Toutefois, l'agence a estimé que la méthode LOCF
utilisée pour l'imputation des données manquantes pouvait
potentiellement biaiser les résultats en faveur du masitinib. Les
contre-arguments pourraient être les suivants:
- Diverses analyses de sensibilité,
non basées sur la méthode LOCF et demandées par les agences, ont
été réalisées en utilisant différentes méthodologies reconnues pour
l'imputation des données manquantes, y compris l'imputation
multiple (p=0,020), l'analyse JTR (jump-to reference) la plus
conservatrice (p=0,039), et l'analyse CIR (copy of increment)
(p=0,0477), toutes démontrant la supériorité du masitinib.
- Le critère prédéfini de survie sans
progression (PFS), qui n'est pas affecté par la méthodologie LOCF,
a été significativement augmenté de 4 mois.
- Le critère non paramétrique de
l'évaluation combinée de la fonction et de la survie (CAFS), dont
l'agence a supposé à tort qu'il était basé sur la méthodologie
LOCF, alors que ce n'est pas le cas, s'est approché du résultat
conventionnellement statistiquement significatif de 5 % (p=0,0776),
même si l'étude n'était pas prévue pour démontrer un effet
statistiquement significatif sur ce critère d'évaluation
secondaire.
- AB Science a proposé une nouvelle
population de patients, méthodologiquement justifiée "les patients
atteints de SLA avant toute perte de fonction", où le CAFS et la
survie globale (OS) sont significativement améliorés.
3) La nouvelle population de
patients proposée, un sous-groupe appelé "patients atteints de SLA
avant toute perte de fonction" qui montre un gain significatif sur
la survie globale et le CAFS, est considérée comme post hoc
Une demande de réexamen pourrait être déposée
sur la base des points suivants:
AB Science a proposé une population de patients
réduite "patients atteints de SLA avant toute perte de fonction",
cette population réduite étant justifiée par l'application stricte
de la directive de l'EMA (EMA/CHMP/539146/2013) sur l'investigation
de sous-groupes de patients dans les études cliniques
confirmatoires.
Bien que l'agence ait reconnu que cette
population de patients pouvait être logique et conforme aux
directives applicables dans SLA, recommandant de sélectionner le
plus tôt possible les patients atteints de cette maladie, elle a
également estimé que la directive de l’EMA ne s'appliquait qu'aux
sous-groupes de patients pré-spécifiés. Un contre-argument à cette
opinion, en faveur de l’étude AB10015, est que cette directive de
l’EMA stipule “qu’il pourrait être intéressant d'identifier un
sous-groupe qui n'a pas été pré-spécifié dans le cadre d’une
stratégie de test confirmatoire, où l'efficacité et le rapport
risque-bénéfice seraient convaincants".
Dans cette population de patients, l'effet du
traitement est exceptionnellement fort, avec un CAFS significatif
(p= 0,0290) et un bénéfice médian significatif à long terme sur la
survie globale de +10 mois (p=0,0395), et de +22 mois (p=0,0192)
lorsque les patients sous placebo qui sont passés au masitinib
pendant la période d'extension sont censurés au moment du passage
au masitinib.
L'agence a également estimé que la survie
globale pouvait être biaisée par des facteurs confondants. Un
contre-argument à cela pourrait être que la survie globale est le
critère d'évaluation de référence dans la SLA et qu'elle n'est pas
biaisée quelques soient les traitements postérieurs à l'étude, dans
la mesure où aucun médicament n'a démontré de bénéfice sur la
survie globale (à l'exception du riluzole qui était disponible pour
tous les patients) et où tous les patients avaient la même
possibilité de bénéficier d'une trachéotomie ou d'une ventilation
permanente ou non permanente.
Sur la base des arguments et contre-arguments
exposés ci-dessus, AB Science a l'intention de soumettre une
demande de réexamen. D'autres points identifiés par l'agence feront
également l'objet d'une réponse.
Référence
[1] Getz K. , Smith Z. , Botto E. , Murphy E. ,
& Dauchy A.. New benchmarks on protocol amendment practices,
trends and their impact on clinical trial performance. 2023.
https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-3168679/v1
À propos d'AB Science
Fondée en 2001, AB Science est une société pharmaceutique
spécialisée dans la recherche, le développement, et la
commercialisation d'inhibiteurs de protéines kinases (IPK), une
classe de protéines ciblées dont l'action est déterminante dans la
signalisation cellulaire. Nos programmes ne ciblent que des
pathologies à fort besoin médical, souvent mortelles avec un faible
taux de survie, rares, ou résistantes à une première ligne de
traitement.
AB Science a développé en propre un portefeuille de molécule et la
molécule phare d'AB Science, le masitinib, a déjà fait l'objet d'un
enregistrement en médecine vétérinaire et est développée chez
l’homme en oncologie, dans les maladies neurodégénératives, dans
les maladies inflammatoires et dans les maladies virales. La
Société a son siège à Paris et est cotée sur Euronext Paris (Ticker
: AB).
Plus d'informations sur la Société sur le site Internet :
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